Quale giorno migliore di S. Valentino per parlare di un ormone che prende il suo nome proprio dalla parola kiss, in inglese bacio?
Cos’è la Kisspeptina?
Stiamo formalmente parlando della metastina, ribattezzata di recente ‘kisspeptina’.
La metastina/kisspeptina viene prodotta soprattutto durante l’innamoramento e l’eccitazione sessuale. E’ associata all’attrazione e al desiderio fisico, ma è anche motivo di vicinanza affettiva con un’altra persona (ad esempio, piccole quantità vengono prodotte dalla mamma nelle settimane successive al parto).
Si tratta di una proteina originariamente identificata per la sua capacità soppressiva del melanoma e della metastasi derivata dal cancro al seno; successivamente furono identificate le sue capacità di stimolare la secrezione di GnRH durante la pubertà, con un ruolo importante su LH e FSH.
Quali ruoli ha la kisspeptina?
Questo ormone entra in gioco in molte funzioni biologiche, alcune delle quali riguardano direttamente un tema che su Equilibrio Donna trattiamo di frequente: fertilità e ciclicità della donna.
Vediamoli!
Kisspeptina e pubertà
La kisspeptina è una componente chiave nella regolazione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), che aumenta la secrezione di gonadotropina durante la pubertà per stabilire la funzione riproduttiva e regolare l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Attenzione però – l’attivazione prematura della secrezione di GnRH porta alla pubertà precoce idiopatica, con la comparsa dei caratteri secondari sessuali prima degli 8 anni per le bambine. Uno studio ha voluto confrontare le concentrazioni di kisspeptina nel sangue di ragazze con pubertà precoce e di soggetti sani rilevando una differenza coerente nei livelli di kisspeptina, che era più alta tra le ragazze con pubertà precoce.
Kisspeptina e ciclicità mestruale
Fase follicolare
Durante la fase follicolare del ciclo mestruale, gli estrogeni esercitano un feedback negativo sulla stimolazione GnRH della secrezione di ormone luteinizzante (LH). Con il progredire della fase follicolare, l’aumento degli estrogeni provoca una secrezione pulsatile di GnRH, che stimola poi il rilascio pulsatile dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e di LH. Questo modello di secrezione pulsatile è probabilmente mediato dalla kisspeptina attraverso la regolazione dei neuroni GnRH. Il suo coinvolgimento nel percorso di regolazione è sospettato perché i neuroni GnRH non hanno recettori per gli estrogeni e il progesterone, e quindi non possono rispondere direttamente alle concentrazioni di steroidi sessuali nel siero. L’assenza di una connessione biochimica diretta tra le gonadi e l’ipotalamo suggerisce la presenza di un segnale intermedio: si pensa che questo “anello mancante” siano i neuroni della kisspeptina, che esprimono recettori per gli estrogeni e secernono un ligando che può legarsi al GnRH.
Altro punto interessante: uno studio ha dimostrato che la kisspeptina e l’LH sono co-secreti (cioè ogni impulso di kisspeptina è accompagnato da un impulso di LH ipofisario in risposta a un impulso di GnRH ipotalamico). Al contrario, il blocco del recettore della kisspeptina (GPR54) ha portato al blocco della secrezione pulsatile di LH.
Fase ovulatoria
A metà ciclo, gli estrogeni secreti dal follicolo preovulatorio alla fine innescano i neuroni del GnRH per passare dalla secrezione pulsatile del GnRH alla secrezione sostenuta. Gli estrogeni si legano al recettore ERα sui neuroni della kisspeptina, inibendone la secrezione e la successiva secrezione di GnRH. Esercitando un feedback positivo, ha inizio l’aumento di LH associato all’ovulazione.
La secrezione sostenuta di alte concentrazioni di GnRH si verifica per oltre 24 ore e innesca la ghiandola pituitaria a secernere alti livelli di LH: questa ondata di LH è ciò che alla fine determina l’ovulazione (ed è anche ciò che viene rilevato dai kit per la previsione dell’ovulazione).
Si pensa che questa cascata di picchi ormonali sia regolata principalmente dalla kisspeptina: il più potente attivatore di neuroni GnRH scoperto finora. Si sospetta che l’aumento dei livelli di estrogeni durante la fase follicolare stimoli i neuroni della kisspeptina, che poi attivano i neuroni del GnRH per avviare l’aumento del GnRH.
La kisspeptina potrebbe essere utile persino come biomarcatore della fase periovulatoria/ovulatoria e questo potrebbe risultare utilissimo nella ricerca di gravidanza: visto che la kisspeptina aumenta prima dell’LH, potrebbe predire il momento dell’ovulazione prima che avvenga (piuttosto che mentre avviene). L’obiettivo della maggior parte dei kit di previsione dell’ovulazione è l’LH, che aumenta al momento dell’ovulazione, attorno al 14° giorno del ciclo.
Fase luteale e impianto
La kisspeptina non è espressa solo nel sistema nervoso centrale, svolge anche funzioni periferiche. L’espressione della kisspeptina e del suo recettore KISS-1 è stata riconosciuta nell’ovaio umano, nelle tube di Falloppio, nell’utero e nella placenta. Si pensa che la kisspeptina funzioni principalmente nell’ipotalamo, ma che interagisca anche tra le vie di segnalazione dei sistemi riproduttivi centrali e periferici. Infatti, diversi studi hanno sostenuto l’idea che la kisspeptina eserciti effetti diretti sul tessuto ovarico attraverso i recettori ovarici della kisspeptina.
Nell’utero umano, la kisspeptina è espressa nelle cellule epiteliali e stromali endometriali, ma non nel miometrio. Nelle prime fasi della formazione della placenta la kisspeptina è inizialmente prodotta, ma con il progredire della gravidanza la produzione placentare diminuisce. 
L’espressione della kisspeptina nell’endometrio è assente durante la fase proliferativa e le prime fasi secretorie, ma diventa abbondante durante la fase secretoria tardiva. Questo indica un ruolo potenziale della kisspeptina nella preparazione del tessuto endometriale per l’impianto. Può anche agire come un mediatore che facilita l’impianto dell’embrione in crescita nella parete uterina. È stato dimostrato che la somministrazione di kisspeptina esogena rafforza l’adesione delle cellule esterne dell’ovulo fecondato al collagene presente nel tessuto uterino. Immediatamente dopo l’impianto, i livelli di kisspeptina sono noti per aumentare; questo suggerisce il coinvolgimento della kisspeptina durante il processo di decidualizzazione (la preparazione del tessuto endometriale per l’impianto dell’embrione).
Uno studio ha dimostrato una relazione dose-dipendente tra l’espressione della kisspeptina e l’inibizione della migrazione cellulare in cellule endometriali umane decidualizzate.
Una piccola curiosità: questa correlazione tra kisspeptina e impianto embrionale sembrerebbe essere alla base della motivazione per cui i rapporti sessuali post-ovulazione siano favorenti l’impianto stesso. La spiegazione è semplice: il rapporto sessuale implica eccitazione, l’eccitazione porta a secernere kisspeptina, e la kisspeptina favorisce l’impianto.
Kisspeptina e gravidanza
I livelli materni di kisspeptina aumentano drammaticamente durante la gravidanza, per poi tornare alla normalità entro 15 giorni dal parto. A differenza della β-hCG, aumentano costantemente e non si stabilizzano. Si pensa che la fonte primaria della kisspeptina materna sia il tessuto placentare e che riflettano il volume del tessuto placentare vitale, rendendola un utile biomarcatore della gravidanza grazie alla sua associazione con l’invasione e l’apoptosi della placenta.
Ha anche una potenziale utilità come biomarcatore di aborto spontaneo precoce (SAB) e c’è interesse nello stabilire un marcatore diagnostico più accurato e semplificato di gravidanza uterina vitale e SAB visto che attualmente non esiste un test clinico stabilito per l’aborto precoce.
La kisspeptina potrebbe anche avere un’utilità diagnostica nell’identificazione delle donne a rischio di preeclampsia. Le placente delle gravidanze preeclamptiche a termine esprimono livelli di kisspeptina significativamente più bassi rispetto alle gravidanze sane. Uno studio ha anche suggerito che l’mRNA privo di cellule KISS-1 ha il potenziale per servire come biomarcatore predittivo della preeclampsia: una diagnosi precoce sarebbe fondamentale per la sicurezza della mamma e del bambino.
Kisspeptina e PCOS
La Sindrome da Ovaio Policistico (PCOS) è una patologia complessa e multidisciplinare con ricadute sulla salute riproduttiva e metabolica delle pazienti in età fertile e un impatto sulle malattie estrogeno-dipendenti. Una meta analisi del 2021 ha messo in relazione i risultati di 9 studi (un totale di 1282 donne partecipanti) riscontrando valori di kisspeptina più alti nelle donne con PCOS rispetto al gruppo di controllo sano. Le pazienti con PCOS hanno mostrato anche livelli più alti di LH, insulina, AMH e androgeni e indice HOMA-IR, e livelli più bassi di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) rispetto a quelle senza la sindrome.
Per quanto i risulati non siano ancora definitivi e ci sia bisogno di maggiori approfondimenti, questo ormone potrebbe essere considerato un potenziale biomarcatore per la diagnosi e il follow-up della PCOS.
Kisspeptina e amenorrea
In quanto prerequisito per l’inizio della pubertà, è evidente il ruolo della kisspeptina nel mantenimento della normale funzione riproduttiva nella donna, quindi livelli troppo bassi non sono auspicabili. Questo ormone potrebbe spiegare perché alcuni casi di amenorrea ipotalamica siano da ricondursi non tanto a restrizioni alimentari o DCA-borderline, quanto a conflitti profondi con la dimensione affettiva e sessuale. Per altro, potrebbe essere il motivo per cui alcune ragazze in amenorrea notino il ritorno del ciclo e una sua maggiore regolarità proprio in periodi di spensierato innamoramento: ormoni, cuore che sfarfalla e femminilità sono strettamente legati.
Kisspeptina e PMA
Durante il trattamento di fecondazione in vitro, la gonadotropina corionica umana (hCG) viene utilizzata abitualmente come sostituto del naturale picco di LH endogeno durante la fase finale della maturazione degli ovociti. Tuttavia, le donne con PCOS che si sottopongono al trattamento sono a maggior rischio di “Sindrome da Iperstimolazione Ovarica” (OHSS) – un effetto collaterale potenzialmente pericoloso per la vita.
Alcuni studi hanno dimostrato che la kisspeptina può essere usata per stimolare in modo sicuro gli ormoni riproduttivi nelle donne che si sottopongono al trattamento di stimolazione ovarica, senza causare OHSS. La kisspeptina è stata ben tollerata da tutte le partecipanti senza eventi avversi associati all’iniezione e ha portato alla maturazione degli ovociti nel 95% delle donne coinvolte nella sperimentazione e alla formazione di embrioni nel 90%.
In conclusione
Insomma, i risultati raccolti finora sulla kisspeptina sono promettenti e speriamo che la ricerca continui in questa direzione. Il suo contributo come biomarcatore precoce per ovulazione, gravidanza, aborto e preeclampsia porterebbe grandi benefici alla salute delle donne.
Quello degli ormoni è un mondo complesso e affascinante che incide in maniera importante sul nostro benessere – spesso senza che ce ne rendiamo conto!
L’alimentazione può influenzare la funzionalità endocrina, migliorando o peggiorando la sintomatologia ed è necessaria una personalizzazione attenta, che tenga conto del quadro ormonale completo per intervenire. La cosa migliore è affidarsi ad un’endocrinologa esperta di ormoni sessuali femminili e a una dietista specializzata in fertilità e ciclicità femminile.
Per i professionisti interessati ad approfondire, è in arrivo la nuova edizione dell’Academy. Gli aggiornamenti verranno pubblicati presto sul profilo Instagram di @equilibrio_donna.
Gli studi:
– Kisspeptin Levels in Girls with Precocious Puberty: A Systematic Review and Meta-Analysis
– The role of Kisspeptin levels in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis
– Serum kisspeptin levels in polycystic ovary syndrome: A meta-analysis
– Circulating kisspeptin and anti-müllerian hormone levels, and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression
– The Role of Kisspeptin in the Ovarian Cycle, Pregnancy, and Fertility
– Efficacy of Kisspeptin-54 to Trigger Oocyte Maturation in Women at High Risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) During In Vitro Fertilization (IVF) Therapy